财联社10月2日讯（编辑 黄君芝）据诺贝尔奖官网消息，备受瞩目的诺贝尔生理学或医学奖（The Nobel Prize in Physiology or Medicine）已于北京时间今天傍晚公布。 据悉，获得该奖项的是两位在mRNA疫苗上做出突破性贡献的先驱：Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士。在新冠病毒大流行期间，正是由于他们发现的核苷碱基修饰，才以最快速度开发出了有效的mRNA疫苗，为无数人提供了保护，并打破了“全球抗疫”的僵局。  诺奖官网写道，这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠病毒大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了业界对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。在现代人类健康面临最大威胁之一的时候，获奖者为前所未有的疫苗开发速度做出了贡献。 该奖项是今年将颁发的六个诺贝尔奖中的第一个。每个奖项都是为了表彰个人或组织在特定领域的开创性贡献：生理学或医学、物理学、化学、经济科学、文学和和平工作。 大流行前的疫苗 众所周知，疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的形成。这使得身体在以后接触疾病时能够抢占先机。基于灭活或弱化病毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。1951年，马克斯·泰累尔（Max Theiler）因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。 由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经被开发了出来。病毒遗传密码的一部分通常编码在病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗。 或者，部分病毒遗传密码可以转移到一种无害的携带病毒上，即“载体”。这种方法被用于对抗埃博拉病毒的疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。、 生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明是具有挑战性的。 mRNA疫苗极具前景 在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使RNA（mRNA），后者被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，引入了无需细胞培养即可产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这一决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。 当时，将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方仍存在障碍。体外转录的mRNA被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，在体外产生的mRNA会引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的mRNA技术的热情最初并不高。 然而，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然忠于自己的愿景，即实现mRNA的治疗作用。 Karikó的一位新同事是免疫学家Drew Weissman。他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两者很快开始了富有成效的合作，重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。 重大突破 Karikó和Weissman注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，这导致它们被激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来的，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到一些关键的性质必须区分不同类型的mRNA。 RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C，即遗传密码的字母。Karikó和Weissman知道，哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。他们想知道体外是否存在改变的碱基转录的RNA可以解释这种不想要的炎症反应。 为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式mRNA的理解的范式改变。 Karikó和Weissman立即意识到，他们的发现对于使用mRNA进行治疗具有深远的意义。这些开创性的结果发表于2005年，比新冠病毒大流行早了15年。 在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未经修饰的mRNA相比，经碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。这种效果是由于一种调节蛋白质产生的酶的活性降低。 Karikó和Weissman发现，碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质的产生，从而消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。 mRNA疫苗发挥潜力 至此，人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，多家公司开始致力于开发该方法。研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗，后者与SARS-CoV-2密切相关。新冠病毒大流行爆发后，两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来。据报道，保护效果约为95%，这两种疫苗早在2020年12月就获得了批准。 mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这也为利用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路。在未来，这项技术还可能用于输送治疗性蛋白质和治疗某些类型的癌症。 最后，基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过 130亿剂新冠疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。 诺奖委员会称，今年的诺贝尔奖获得者通过对mRNA碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。 |
